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怀孕期 部分小儿神经遗传病的进展
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发布时间：2008-11-29 13:38:11
吴希如（北京大学第一医院教授、中华医学会儿科分会主任委员）
题目：《部分小儿神经遗传病的进展》
谢谢主席，我得声明，我，1997年到2002年是中华儿科学会主任委员，2002年以后，我就是名誉主任委员，现在已经有另外一位教授，年轻一点的做主位了，我们还是有这个责任，今天儿科的人非常少，我那天看殷大奎老师，可能综合比较多，让我来讲，我觉得非常荣幸，跟全国各地的医生在一起，谢谢大家听这堂课。
今天讲的课部分小儿神经遗传病的进展，主要是神经遗传病，刚才已经有三位同志问我有关脑瘫的治疗，遗传病很多就是脑瘫，脑瘫治很长时间不好，最后是遗传病，原则上来说，在中国这么多人口的国家，最好别生出来，最好产前诊断，怎么做产前诊断，首先得认识这个病，这个孩子是遗传病，我们就该提高警惕的，给家里做遗传咨询，使第二个孩子别生出来，或者产前诊断确定能不能生。
大家也知道，儿科神经门诊除了脑瘫多，还有就是傻子多，都是傻孩子，孤独症，孩子跟周围一点反映没有，自闭，我今天讲一部分这类的病，其实很重是遗传病。
老布什在二十世纪的九十年代在美国国会定出来，90年到2000年这十年叫脑的十年，所以在这个十年当中神经科学进展是非常大的，到这个世纪，大家知道，01年2月是公布人类基因组图谱，还有初步的分析，到2004年05年基本上完成，人类基因组已经完成，不单纯是基因病，还研究基因的多样性，在单基因遗传病基础上还有多基因复杂遗传病，比如说刚才何教授讲到的哮喘，哮喘就是多基因的，复杂遗传病，癫痫，也是一个很多是复杂遗传病，糖尿病、冠心病、精神病都不是单基因遗传病，都属于复杂遗传病，遗传的任务对于每个科都是非常严峻的。
从1981年一直到2000年，在临床所见的遗传病越来越多，所以现在就是对我们来说，在门诊看了一个病人以后，你都要了解家里面的情况，家里边有多少人得这个病，包括哮喘，家族的情况要了解得非常细。
人类到现在为止有五千多种单基因遗传病，一对等位基因要是产生突变，以后就有问题了。五千多种里头，累及神经系统大概占有一半，神经系统的遗传病是非常多的，而且神经系统的病特别复杂，同一种病是由不同的基因调控，也可以不同的病，但是是同一个基因导致，因为太专业了，我就不讲了。
我想说一下，因为我们是小儿神经科，因为大家都是很有经验的内外妇儿专家，我说一下大家有这么一个概念，小儿神经遗传病怎么觉得不是脑瘫，就是遗传病，我下面说一下我们的体会。第一个就是一定要注意家族史，有些人会隐瞒，非常不容易问，比如女方的，女方不愿意说，男方的我家里有遗传病，都不愿意说，所以要仔细地问，尤其是近亲婚配，不一定是来的爸爸妈妈，很可能是祖母、祖父或者是姥姥、姥爷，他妈妈有没有流产的历史，绝对不是人工流产，绝对是自然流产，他妈妈自然流产好几次，才有了这个孩子，那你就得问，是什么缘故，有没有死胎，如果有同胞胎，有没有早期死亡的，有的说是肺炎，实际上根本不是肺炎，就是某一种遗传病，或者有类似临床表现的亲属，这是第一条要注意的。
第二，脑膜炎都已经除外了，营养的问题环境除外，发现这个孩子越来越重，有进行性智力、运动发育落后，这一条是非常重要脑瘫的鉴别，脑瘫的特点是稳定性疾病，他在出生的时候有窒息或者有别的问题，后来就产生了姿势或者运动的异常，脑瘫我估计大家在底下都看过。脑瘫不应该是进行性的，我们习惯于问他妈妈，这个孩子的情况是越来越厉害，还是越来越见好，如果他妈妈说，通过康复、教育，这个孩子走路和姿势越来越好，这个绝大多数可能是脑瘫。但是遗传性的神经病在除外其它因素之外，他的智力倒退是进行性的，而且运动发育越来越不好，走路本来好好的，突然一个腿踝了，或者听力本来挺好，突然失聪了，听不见了，都要考虑有没有遗传病的问题。尤其是我们很重视“倒退”，如果这个孩子本来还能坐、能站，还能爸爸妈妈的叫，但是越来越觉得不行了，80％这个孩子肯定有这一类的遗传代谢病或者是神经变性病。
第三点，他已经不是脑子里长瘤子，也没有感染，他围产期也没什么问题，但是在小孩成长的过程里，有以下系统的异常，而且是进行性的，越来越坏。1、发作性的，有时候好，有时候不好。我举一个例子来说，这个孩子吃了大量的虾和鱼，蛋白质有20种氨基酸，吃完了以后，这个孩子突然有好睡觉、意识障碍，走路不稳了，共济失调、肌无力，有发作性这种一定要注意，要跟感染、饮食、饥饿都有一点关系。这个孩子有进行性的步态异常，还有异常的运动，听力视力下降。3、顽固性的癫痫发作，一般的羊角风癫痫一般治疗以后还会好的,但是有一种癫痫顽固性难治性癫痫，一般癫痫也有，但是在这里头必须要注意查一查有没有遗传代谢病的可能。而且有智力倒退。4、孩子呼吸异常，老倒气，常叹气，另外经常的呕吐，除外其它原因，有进行性有这些表现，你要想到有没有遗传的问题。
第四个特点，婴幼儿一岁左右，没有办法解释的肌张力低下，特别软塌塌的，呼吸节律异常，另外有肝脏大或者脾脏大，进行性的贫血，别光想这个孩子吃得不好，为什么进行性，越来越厉害，还有酸中毒、酮症，有严重的惊厥。起病年龄，遗传病80％在儿科看，真是大人得的病就是比较轻一点，又往后发展，新生儿很多病我今天就不说了。
第一类型的病，神经发育障碍性疾病。现在在儿科和儿保、神经科内科都能看到这一类傻子，有很大的孩子跑到小儿科来看，爸爸妈妈拿他没办法，由神经发育障碍引起认知功能的缺陷，有很明显遗传的异质性。在临床比较多的，第一个叫脆性X综合征。脆性X综合症在智力低下中仅次于DOWN，男性IQ低70％，睾丸大，一般都是在青春期以后，有智力低下的家族史，大耳朵，下巴特别长，动作多，这个孩子有孤独症一样的行为，眼睛对眼睛交流少，老自己玩自己的那根笔，不跟你交流，他妈走了也无所谓，脸长得稍微奇怪一点，加起来正好是十分，凡是有大于上头十点当中四分的，你就要注意了，有没有脆性X综合征，当然还有其它的表现，全世界有这个病，综合征一样的智力低下，第二个是中国人，有黑人，中国人耳朵特别大，下巴特别长，看样子挺好的一个小孩，但是他傻，他就是跟不上所有的东西，有刚才里头的四条以上。这个病是因为什么缘故呢？在染色体Xq27.3有崔性位点，染色染不上。这个基因就叫FMR1基因，UTR重复扩张超过230，平均780，正常的人才30个重复，但是这个病通常扩张超过230，由于三联密码子不稳定重复动态突变，这是60年代以后就知道这个病，但是这个基因是在后来才发现的。
当这个基因重复扩张到230个以上，这个基因就完全甲基化了，就不转录了，脑子里缺少FMR1的蛋白，长的叫完全突变，中度的叫前期突变，然后正常的是不突变。
各民族都有脆性X综合征，人群患病4500个男孩有一个，12亿人口简直不知道有多少了，在国内因为现在基因检测比较困难，正在做，现在已经能做了，恐怕要这样的话就比较多。女性就是它的一倍，九千分之一，女性是携带者，但是也可以表现为有智力的问题。
这个图就是告诉大家，FMR1一共是17个外显子，在起动子旁边这一块有一个CGG的重复，白色的就是重复，前期突变，这是完全突变，到这个时候就一点功能没有了，没有这个功能为什么这个孩子就傻了呢？
现在要鉴定它就是要做PCR。后代傻的程度取决于他妈妈CGG重复的长短，他妈妈的越长，后代完全突变就越多，所以，这个遗传方式是非常奇怪的。为什么FMR1缺陷他就变傻呢，这个基因就是选择性RNA的结合蛋白，选择性结合RNA跟神经杜突发育有密切的关系，所以有一种小鼠把这个蛋白敲掉了，树突棘异常，现在认为傻子很多是跟树突发育有关系。这是神经源的树突，上面有很多的棘，可以说人的聪明才智很重要的地方，FMR1和这个非常有关系。
一般主张多学科进行视听的训练，这孩子除了傻还有孤独症的行为，还多动，所以有一些药物针对多动症的可以应用。
第二个病也是属于神经发育性疾病，也是X连锁的智力低下，女孩子专门得的，Rett综合征女孩特别多，一万到一万五千个女子有一个，我们单位从87年发现国内第一个以后，现在上百个孩子从全国各地转到我们这个地方。这个女孩子一岁半之前比较好，一岁半逐步出现两个手不停拍，睡着了以后好一点，睡醒了就是这两只手的动作，另外这个孩子智力越来越低，走路有问题，常出气，咬牙，可是这个孩子并不死，要命的就在这个地方，家里头富，而且是女孩子，这个孩子在另外一个姿势，就是这两只手，手得想办法来弄。女孩子智力低下最多见了，X显性遗传，一万到一万五中一个女孩，6到18个起病，逐渐丧失已获语言及手的技巧，发生小头，癫痫，孤独症样行为，间歇性过度换气。
这个病已经明确了，它的基因不是刚才说的FMR1基因，这个基因叫甲基CPG结合蛋白2，也就是MeCP2，但是跟刚才那个类似，那个基因是跟RNA翻译有关系，这跟转录有关系，这两个使得转录和翻译不要太厉害，所以它是一个转录的抑制域。
这个基因就是分作两个区域，第一个区域就是叫甲基CpG结合域通过结合。如果CpG突变了，转录过分产生异常，跟神经树突的关系非常大。这是MeCP2基因，两个主要的功能域分为四个外显子。
现在很重要的正在研究，这个基因突变到底为什么造成这个女孩变成这么傻，到底调控哪些基因，正在研究过程当中。
临床还有一个分期，开始是六到八个月是快速进行，还可以假性稳定，还有一个运动恶化。我们可以发现做核磁的时候额部和顶部有一部分的脑区是缩小的，但是整个脑袋是大的，各个地方有神经源的丢失。
我们很多病人的突变，突变的类型跟临床表现的一致性还不是太一致，女孩子有两个X染色体，失活就可以影响表情的表现。
这个怎么治疗呢，不会说死掉了，一直活着，有的家里虐待它，搁在冷的屋子，全世界Rett已经治愈很多了，个别还结婚了，因为极少数的家系找到致病基因，我们现在的治疗对证抗惊厥，最后可以抽风的，现在给他一个药叫肉检，上面说的都是X连锁智力低下，一个是男孩一个是女孩。
现在对X连锁智力低下分综合征性和非综合征性。在140多种综合征性X连锁智力低下有六十多种基因缺陷已经鉴定了。我们现在为什么要说这个问题呢，我们也希望在座的各位看到家里头带来不止一个智力低下的，别管男孩女孩，首先弄清楚是哪一种智力低下，我们才好进行产前诊断，国家特别重视人口的质量，生出很多智力低下、致残是很大的问题。特别要注意临床见到的原因不明的智力低下或者有孤独症行为的个人或家系应进行家系的调查，而且要做脆性X综合征的蛋白、Rett蛋白或者其它已知道XLMR基因筛查。
第三，神经发育疾病就是孤独症，也就是自闭症。孤独症和相关的全面发育障碍疾病是非常复杂的神经发育疾病，主要先三个方面的缺陷，第一方面就是社会相互关系和交往，他就生活在自己的世界里头。第二，言语和非言语的交流，手势交流都不行。第二，兴趣范围特别狭窄，而且动作特别重复，老玩抽水马桶上头的扳手，所以家里来看，因为孩子很大，小时候没注意，就一个人生活在那里边。现在的国际上叫孤独症不单纯叫孤独症叫孤独症系列疾病。第一是孤独症疾病，第二个叫Asperger'S综合征，叫做天才白痴，他就像有一个电影叫雨中人，特别聪明，查字典，你说第几页是什么字都知道，但是大便完了以后连裤子不会拉，属于特别怪，智力好，但是有各种各样的行为。第三种就是没有特异化全面发育障碍疾病，孩子就是傻，原因不清楚。儿童分裂性疾病，Rett综合征。孤独症系列疾病患病率也很可怕的，千分之六到七，按照咱们国家的比例来看，就是非常高德，比如要看到这样的孩子，有以下这些情况出生12个月没有手势或者嘴巴嘟嘟的表现，16个月还没有单字语言，两岁还没有自发的短句，任何年龄丢失或者倒退语言和社交的技巧，这都要加以注意。
从基层保健发育筛查要紧急评估有无社交性笑、叫名字没反映，首先得除外耳朵聋不聋，一岁半没有一个字，2岁无小橘子，行为异常、兴趣奇、重复、任何年龄没有社交。调查研究和转诊医学、听力、视力铅中毒得注意，转诊：医学专家、学校。
特殊的评估包括专业性实验室里包括遗传，代谢病，另外还有很多量表来做的，当然还有很多鉴别诊断，Rett综合征和脆性X综合征，孤独症都在奋斗当中，脑是大的，各个部分的增长不一致。孤独症也是遗传病，单卵双胎一致率达到60％—90％，同胞儿在线率是2—6％，所以也要注意这一类的病。当然跟其它各种疾病，有很密切的关系。孤独症的遗传基因，扫描139个家系，提供15到20个相互作用基因。根据当前关联分析相关基因有以下这些。这是神经发育疾病。
第二类，小儿神经遗传病就是神经变性病。第一脑白质营养不良，孩子的特点有运动和智力的倒退，MRI技术很普遍，都能在脑白质发现问题，这一类的脑白质病绝大多数都是遗传病，表现是神经变性。脑白质营养不良我不跟大家讲很多，由于这里面的病在世界儿科神经都是非常多见的，如果发现这个孩子来了以后有智力和运动的倒退，而且发现它的核磁有脑白质的变化，请大家注意，这个病很可能是一个遗传病，因为脑瘫当中，我们就筛出来好几个都是这样的病，这种我们叫进行产前诊断，跟家里头都要进行讨论。
第二类神经变性病，叫神经元腊样脂褐质沉积症，1826年就发现了，但是到95年才证实相关基因。这一类的病有几个非常容易诊断的，做一个皮肤活检，在电子显微镜底下看到非常独特有指纹样其他的改变。可以看到自发性的银光，做皮肤活检就能诊断。
根据遗传学的分类神经元腊样脂褐质沉积症分成八种，但是临床最主要的表现，作为非儿科神经大夫，第一个有显著的视力受累，第二中枢神经系统受累，第三如果做皮肤活检可以看到特殊的溶酶体贮积物。
第三类的变性病溶酶体贮积症。很多妈妈认为缺钙，如果非常显著，要特别看一下眼底，有樱桃红斑，这个就是我刚才说的溶酶体贮积症一种，把神经源的核都推到一边去了。脑子可以有多种多样的表现，在外周神经外壳也有。为什么要说一下这个呢，因为现在大家都知道在北京儿童医院已经有70多个病人，全国各地去的，经过基金会的资助进行酶替代疗法。酶替代疗法在戈谢病I，要打一辈子的酶，得花很多钱，在咱们国内还做不到这个，但是关键就是我们要认识这些病的显证，认识这个病才能做产前诊断。
第四段，线粒体的遗传病。因为是在细胞浆的细胞气，有自己的DNA，由于这个DNA的突变，或者是核的DNA的突变，可以产生以下的神经遗传病。其中很重要的线粒体脑肌病，卒中状3—11岁起病多，卒中样发病，惊厥，偏袒，头疼及儿聋。Leigh病以呼吸异常，进行性肌张力低下，外眼肌麻痹为主要表现。
血清乳酸，丙酮酸浓度升高，正常乳酸，0.5—2mmol/L，丙酮酸0.33—0.1mmol/L，肌肉活检病例检查可见异型线粒体及RRM。DNA诊断PCR鉴定mtDNA突变。
大家重视遗传咨询，碰到这些病人有可疑转到中心做诊断，使人口素质进行改善，是什么突变搞清楚，我们好进行基因的诊断做产前诊断。我跟大家说一下，北京大学
今年6月份成立了第一个医学遗传中心，刚才说很多病，如果大家发现有这些病得不到诊断的千万不要放在那里，一定要转过来做，我们好做以前的产前诊断，我告诉大家一个手机号13701398992，姜玉武教授，北大医学遗传中心共同合作管理这一类的问题，也希望大家碰到可疑的病人尽量搞清楚。
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